MIM ID #108300
SÍNDROME DE STICKLER TIPO I; STL1
Otras denominaciones y símbolos
SÍNDROME DE STICKLER CON FENOTIPO VÍTREO 1
SÍNDROME DE STICKLER CON FENOTIPO VÍTREO MEMBRANOSO
ARTRO-OFTALMOPATÍA HEREDITARIA PROGRESIVA; AOM
Región cromosómica: 12q13.11-q13.2
Resumen clínico
Texto
En esta entrada se utiliza el símbolo de sostenido (#) puesto que esta forma del síndrome de Stickler es el resultado de una mutación en el gen COL2A1 (120140). Existe una segunda forma del síndrome de Stickler (604841) causada por una mutación en el gen COL11A1 (120280). Una tercera forma de este síndrome (184840) es provocada por una mutación en el gen COL11A2 (120290). Existen indicios de la existencia de al menos un locus adicional para el síndrome de Stickler. Estas formas de síndrome de Stickler son heredadas con un patrón autosómico dominante. La mutación en el gen COL9A1 (120210.0002) puede causar una forma autosómica recesiva del síndrome de Stickler.
Stickler et al. (1965), a partir de una larga experiencia con múltiples miembros de una misma línea de parentesco en la Mayo Clinic, describieron una nueva entidad dominante que consiste en una miopía progresiva que comienza en la primera década de vida y causa desprendimiento de retina y ceguera. Las personas afectadas también mostraron cambios degenerativos prematuros en varias articulaciones con un desarrollo epifisario anormal y una ligera hipermovilidad en algunas de ellas. En un segundo artículo, Stickler y Pugh (1967) señalaron que probablemente la familia presentada por David (1953) padecía la misma enfermedad. Asimismo, se observaron cambios vertebrales y déficit auditivo. Opitz et al. (1972) sugirieron que los pacientes presentados por Smith (1969), Walker (1971) y otros podrían padecer este síndrome. El síndrome de Wagner (143200) parece más probable en estos casos. Tanto los pacientes de Stickler como los de David tenían “cara de plato”. El síndrome de Wagner se caracteriza asimismo por una combinación de desprendimiento de retina, facies inusual y anomalías esqueléticas. Opitz (1972) señaló que los pacientes con el síndrome de Stickler tienen las características del síndrome de Pierre Robin (261800). Hall (1974) describió una familia en la que un bebé murió a causa de la anomalía de Pierre Robin. La madre había pasado sus primeros 18 meses de vida hospitalizada debido al síndrome de Pierre Robin. Posteriormente, desarrolló miopía progresiva, cataratas y desprendimientos de retina bilateral, que hicieron necesaria una enucleación bilateral durante la adolescencia. Los miembros jóvenes de la familia afectados por el síndrome presentaban hipoplasia media de la cara. Ninguno de ellos tenía hiperextensibilidad ni hábito marfanoide. Aparentemente cualquiera de las sorderas de la familia podía explicarse por una otitis media. Aunque ni los exámenes ni la historia clínica proporcionaron motivos para sospechar de una anomalía esquelética, las radiografía del esqueleto mostraron un leve aplanamiento de la epífisis y una ligera irregularidad de los márgenes de los cuerpos vertebrales (todos los cambios sugieren una leve displasia espondiloepifisaria). Herrmann et al. (1975) sugirieron que se trata de “la displasia del tejido conjuntivo autosómica dominante más común en la región central-oeste de los EE.UU.” Además, consideran que “el síndrome de Stickler puede haber sido la enfermedad que padecían Abraham Lincoln y su hijo Tad”. Otros especialistas pensaron que Lincoln padecía el síndrome de Marfan (154700). Se encontró una mutación que causa ataxia espinocerebelosa de tipo 5 (véase 600224) en descendientes de los abuelos de Lincoln.
Liberfarb y Goldblatt (1986) descubrieron en un grupo de 57 pacientes con el síndrome de Stickler que el 50 % de las mujeres y el 43 % de los hombres presentaban un prolapso de la válvula mitral. Sugirieron que, en caso de prolapso de la válvula mitral de herencia dominante con o sin laxitud articular y huesos finos, es necesario considerar el síndrome de Stickler, al igual que en todos los casos del síndrome de Pierre Robin, miopía hereditaria dominante con o sin desprendimiento de retina y sordera, y fisura palatina de herencia dominante. Ahmad et al. (2003) estudiaron la prevalencia del prolapso de válvula mitral en 78 pacientes de 25 linajes en el Reino Unido, en los que el diagnóstico clínico del síndrome de Stickler se había confirmado por medio de análisis genéticos moleculares. En ninguno de los pacientes existía indicio clínico de padecer una enfermedad cardiovascular y la ecocardiografía realizada ninguno de ellos presentaba un prolapso significativo de la válvula mitral o de otra válvula. Ahmad et al. (2003) sugirieron que la ecocardiografía de rutina y el uso de antibióticos preoperatorios son, en general, innecesarios, y deberían reservarse a aquellos casos individuales en los que existen claros indicios clínicos.
El síndrome de Stickler es uno de los trastornos en los que una enfermedad de Legg-Perthes (150600) familiar constituye un hallazgo. Spallone (1987) estudió a diez familias con múltiples casos y dos casos aislados. La validez del diagnóstico podría cuestionarse en algunos de esos casos ya que cinco de ellos presentaban ectopia lentis. Los 12 probandos sufrieron desprendimiento de retina. El diagnóstico de síndrome de Stickler se basó en lesiones oculares (principalmente desprendimiento de retina en miopía congénita alta y degeneración vitreorretiniana) y en lesiones no oculares. Seery et al. (1990) encontraron cataratas de varios tipos o afaquia en 115 de 231 ojos de pacientes con el síndrome de Stickler. Las lesiones más frecuentes y distintivas, las cataratas cuneiformes o cerúleas, están presentes en 40 de los 93 casos observados.
Gracias al estudio de 3 familias y una revisión de la literatura, Zlotogora et al. (1992) llegaron a la conclusión de que la variabilidad en el síndrome de Stickler es básicamente interfamiliar; dentro de las familias existe menos variabilidad. En una de sus familias, todos los miembros afectados tenían un alto grado de miopía y la mayor parte de ellos sufrieron desprendimiento de retina a una edad temprana. En la segunda familia, los síntomas más graves fueron fisura palatina y cambios faciales característicos asociados a alteraciones oculares ligeras. En la tercera familia, todos los pacientes presentaban hábito marfanoide, miopía alta y retraso mental. Esta variabilidad puede reflejar la heterogeneidad que se demuestra por la presencia o ausencia de ligamiento con el gen COL2A1. En la familia B de Zlotogora et al. (1992), Annunen et al. (1992) encontraron la mutación verdadera (missense) G988V en el gen COL11A1(120280.0003).
Francomano et al. (1986) obtuvieron evidencias preliminares que sugerían que el gen del colágeno tipo II puede ser el sitio de mutación en el síndrome de Stickler; no se encontró recombinación con polimorfismos del locus COL2A1. Francomano et al. (1987) no encontraron recombinantes y observaron una puntuación LOD total de 3,59 en theta = 0 para el ligamiento del síndrome de Stickler con el gen COL2A1. Weaver et al. (1989) encontraron evidencias de recombinación entre COL2A1 y el locus del síndrome de Stickler (para el que utilizaron el símbolo AOM) en varias familias. Como sugirieron, los hallazgos de esos dos informes concuerdan con la heterogeneidad genética y el estrecho ligamiento entre COL2A1 y un locus AOM. Knowlton et al. (1989) demostraron que no existía recombinación entre COL2A1 y el síndrome de Stickler en dos familias; la puntuación LOD máxima fue de 3,52 en la primera y de 1,20 en la segunda, a una distancia de recombinación de 0. Sin embargo, en una tercera familia, se observó al menos un entrecruzamiento. Priestley et al. (1990) presentaron evidencias de la existencia de un ligamiento; amplificando una región variable 3’ al gen COL2A1, encontraron cinco alelos distinguibles, de los cuales tres se estaban segregando en una familia con tres generaciones con el síndrome de Stickler. La puntuación LOD a favor del ligamiento fue de 2,86, sin recombinación. Temple (1989) realizó una revisión.
Puede consultarse en 277610 una discusión sobre la nosología del síndrome de Weissenbacher-Zweymuller y el síndrome de Marshall en relación con el síndrome de Stickler. Schwartz et al. (1989) utilizaron el epónimo Wagner para la degeneración vitreorretiniana sin manifestaciones extraoculares y el epónimo Stickler para la forma con manifestaciones extraoculares en el esqueleto y el sistema craneofacial. Asimismo, encontraron una segregación discordante con los RFLP de COL2A1 en una familia que respondía a la descripción del tipo Wagner. En cuatro familias con un fenotipo consistente con el síndrome de Stickler, dos mostraron recombinantes con los RFLP de COL2A1. Vintiner et al. (1991) estudiaron a seis familias multigeneracionales. En 2 de ellas se encontraron entrecruzamientos entre el locus de la enfermedad y COL2A1. En una familia con los hallazgos típicos, se encontró una translocación t(5;17)(q15;q23) que segrega con la enfermedad en cuatro familiares afectados. Sugirieron que uno u otro de los puntos de rotura podría ser la posición de un segundo gen responsable del síndrome de Stickler. Bonaventure et al. (1992) describieron una familia de tres generaciones con el síndrome de Stickler en la que se excluyó el ligamiento con COL2A1. Los afectados presentaban miopía con frecuentes desprendimientos de retina o glaucoma. La mayoría de ellos tenía una dismorfia facial característica y en cuatro de ellos se observó la secuencia de Pierre Robin. También se descubrieron signos radiológicos neonatales del síndrome de Weissenbacher-Zweymuller.
Ritvaniemi et al. (1993) describieron una cuarta mutación en el gen COL2A1 como causa del síndrome de Stickler. Al igual que las tres mutaciones previas que provocan la enfermedad, ésta también introdujo una señal de terminación prematura, pues la mutación es una deleción de una sola base en el exón 43 que causa una anomalía del marco de lectura y un codón de terminación en el exón 44. Dado que sólo se encontró una mutación que introduce un codón de terminación durante la definición de 120 o más mutaciones del procolágeno de tipo I y III, los resultados sugieren que las mutaciones de terminación pueden tener una relación especial con el síndrome de Stickler.
Williams et al. (1996) confirmaron que la familia en la que se basaron Stickler et al. (1965) para describir por primera vez el síndrome de Stickler tenía una mutación en el gen COL2A1(120140.0024). Se trataba de una amplia línea de parentesco de Minnesota que había sido examinada en la Mayo Clinic ya en 1897 por el Dr. C. H. Mayo.
El síndrome de Stickler tipo I (STL1) es la forma del síndrome debida a la mutación en el gen COL2A1 (120140). Esta forma también se denomina fenotipo vítreo 1 o fenotipo vítreo membranoso. El síndrome de Stickler tipo II (STL2) es la forma causada por la mutación en el gen COL11A1 (120280). Esta forma también se denomina síndrome de Stickler con fenotipo vítreo 2 o tipo vitreo arrosariado. El síndrome de Stickler tipo III (STL3) es la forma causada por la mutación en el gen COL11A2 (120290) y también se denomina tipo no ocular. Wilkin et al. (1998) encontraron indicios de la existencia de al menos cuatro locus del síndrome de Stickler. Analizaron los hallazgos clínicos de ocho familias con el síndrome de Stickler y los compararon con los resultados de estudios de ligamiento utilizando un marcador para el gen del colágeno tipo II (COL2A1). En seis familias existía un ligamiento del fenotipo con el gen COL2A1. Las manifestaciones eran similares a las de la familia con el síndrome de Stickler original (Stickler et al., 1965) y se asemejaba al fenotipo de las personas previamente identificadas pertenecientes a familias con el síndrome de Stickler en las que se había encontrado una mutación dominante en el gen COL2A1. Se descartó un ligamiento con el gen COL2A1 en las otras dos familias. La diferencia más llamativa entre estos dos tipos de familias era la ausencia de miopía grave y desprendimiento de retina en las dos familias no relacionadas. En las familias no relacionadas con el gen COL2A1, también se descartó el ligamiento del fenotipo con COL11A1 y COL11A2; esto sugiere, por lo tanto, la existencia de al menos un cuarto locus para el síndrome de Stickler.
Snead y Yates (1999) realizaron una revisión de los aspectos clínicos y moleculares del síndrome de Stickler. Discutieron las características del diagnóstico, las bases moleculares de la enfermedad y las dificultades nosológicas para diferenciar el síndrome de Wagner (143200), el síndrome de Marshall (154780) y el síndrome de Weissenbacher-Zweymuller (277610).
Annunen et al. (1999) identificaron quince nuevas mutaciones en el gen COL11A1 y ocho en el gen COL2A1 en pacientes con el síndrome de Marshall, el síndrome de Stickler o un síndrome similar al de Stickler. La mayoría de las mutaciones en el gen COL11A1 alteran las secuencias de consenso de procesamiento, pero todas ellas afectan a las secuencias de consenso de procesamiento de los exones de 54 pb, como refirieron Griffith et al. (1998). Asimismo, un paciente sufrió una deleción genómica que provocó la pérdida de un exón de 54 pb. Nueve de esas diez mutaciones afectaron al procesamiento de los exones 54 pb en la región entre los exones 38 y 54 del gen. Aunque más de un tercio de los exones de esta región tienen una longitud de 90 o 108 pb, no se encontraron en ellos mutaciones de procesamiento. Seis de las mutaciones en el gen COL2A1 causaron un codón terminador de la traducción prematuro y dos de las mutaciones alteraron las secuencias de consenso de procesamiento. Estos dos pacientes tenían características típicas del síndrome de Stickler, sin signos de otras condrodisplasias graves, como la displasia espondiloepifisaria (183900) o la displasia de Kniest (156550). Por esta razón, es probable que las mutaciones en las secuencias de consenso de procesamiento provocasen sitios de corte y empalme crípticos y, por lo tanto, una traducción y un codón de terminación, tal y como se identificó en la familia original con el síndrome de Stickler (Stickler et al., 1965) (120140.0024). Algunas de las diferencias fenotípicas entre los pacientes con el síndrome de Stickler con mutaciones del COL2A1 y aquellos con mutaciones en el COL11A1 están relacionadas con la sordera. Con sólo una excepción, las mutaciones del COL11A1 se asociaban con pérdida auditiva de inicio temprano, que requerían el uso de audífonos, mientras que los pacientes con mutaciones en el gen COL2A1 tenían una audición normal o sólo un ligero problema auditivo. También se encontraron diferencias en los hallazgos oculares. Aunque casi todos los pacientes con mutaciones en el gen COL2A1 tienen degeneración vitreorretiniana y desprendimiento de retina, aquellos con mutación en el gen COL11A1 rara vez mostraron dichos hallazgos oculares. La conclusión de Annunen et al. (1999) fue que los pacientes con una mutación de procesamiento en un exón de 54 pb o con una mutación que causa la deleción de 54 pb en la mitad C-terminal del gen COL11A1 mostraban con más frecuencia hallazgos del síndrome de Marshall, y que las mutaciones en el gen COL2A1 que provocan un codón terminador de la traducción prematuro causan el fenotipo más clásico del síndrome de Stickler. Esta correlación genotipo-fenotipo confirma la vieja sospecha de la existencia de 2 entidades separadas. Sin embargo, otras mutaciones en el gen COL11A1 dieron lugar a fenotipos superpuestos del síndrome de Marshall y el síndrome de Stickler, que posiblemente explican los datos contradictorios sobre la nosología de estas dos entidades.
Freddi et al. (2000) describieron una nueva estrategia para realizar el cribado de las familias con el síndrome de Stickler tipo I debido a mutaciones sin sentido en el gen COL2A1, utilizando un test de truncamiento de proteinas basado en ARN modificado. Para solventar el problema de la falta de disponibilidad de colágeno II productor de células del cartílago, realizaron un RT-PCR en las transcripciones ilegítimas de células accesibles (linfoblastos y fibroblastos), que fueron preincubadas con cicloheximida para prevenir mutaciones sin sentido inducidas por la degradación del ARN mensajero. Los cinco fragmentos de RT-PCR superpuestos que cubren la región de codificación se transcribieron y tradujeron in vitro para identificar productos proteicos truncados menores resultantes de un codón de terminación prematuro. Utilizando este método, Freddi et al. (2000) cribaron una familia de cuatro generaciones con el síndrome de Stickler e identificaron una mutación de truncamiento de proteínas que estaba presente en todos las personas afectadas. La secuenciación dirigida identificó la mutación como una transición en el sitio donador de empalme 5’ del intrón 25 (120140.0032), que resultó en un desplazamiento del marco de lectura de la traducción que introdujo un codón de terminación prematuro. El ARN mensajero mutante era imposible de detectar sin cicloheximida, lo que demuestra que el ARN mensajero mutante estaba sometido a degradación del ARN mensajero mediada por mutación finalizadora. Además de proporcionar nuevos indicios de que el síndrome de Stickler tipo I es causado por mutaciones prematuras del codón finalizador en el gen COL2A1, este estudio sugiere que la inestabilidad del ARN mensajero provoca haploinsuficiencia también puede constituir una importante base molecular del síndrome de Stickler que no se había identificado con anterioridad. Los autores concluyeron que esta rápida prueba de mutaciones sin sentido en el gen COL2A1 tiene una importancia clínica particular para las familias con el síndrome de Stickler, ya que la identificación de las personas que corren el riesgo de sufrir esta forma de ceguera potencialmente evitable les permitiría someterse a revisiones oftalmológicas regulares y a tratamientos preventivos o tempranos que supongan una mejora.
Wilkin et al. (2000) estudiaron a 40 pacientes con el síndrome de Stickler utilizando un método para analizar el gen COL2A1 (120140) rápidamente para encontrar los sitios de mutación comunes. El gen COL2A1 tiene 10 codones CGA dentro del marco de lectura que pueden mutar a codones de parada TGA a través de un mecanismo de metilación y deaminación. Los autores analizaron estos 10 codones utilizando un análisis por endonucleasas de restricción o amplificación específica de alelo. Se identificaron mutaciones en 5 codones CGA de COL2A1en 8 de los 40 pacientes, lo que sugiere que se trata de sitios comunes de mutación en el síndrome de Stickler Los autores propusieron que estos sitios comunes fuesen analizados en primer lugar en la búsqueda de mutaciones en el síndrome de Stickler.
Richards et al. (2000) afirmaron que la biomicroscopia con lámpara de hendidura del vitreo permite distinguir entre pacientes con síndrome de Stickler con mutaciones en COL2A1 (debidas habitualmente a codones de terminación prematuros que causan haploinsuficiencia del colágeno tipo II) y aquellos con mutaciones dominantes negativas en el COL11A1 (120280). El primero produce una característica anomalía “membranosa” congénita del vítreo; las mutaciones de COL11A1 producen un fenotipo “arrosariado” del vítreo diferente. Ellos describieron 2 nuevas mutaciones dominantes negativas en COL2A1 que causan el síndrome de Stickler. Ambas alteran los aminoácidos en la posición X de la región triple hélice Gly-X-Y. En dos casos esporádicos no relacionados se produjo mutación recurrente de R365C (120140.0033) y causó una anomalía membranosa del vítreo asociada con haploinsuficiencia. En otra amplia familia se demostró ligamiento al gen COL2A1, con una puntuación LOD de 2,8, una mutación de L467F (120140.0034) produjo un nuevo gel vítreo afibrilar desprovisto de la estructura laminar normal.
Richards et al. (2000) plantearon su hipótesis de trabajo para los diferentes fenotipos vítreos observados en las mutaciones de COL2A1 y COL11A1 en el síndrome de Stickler. Sugirieron que, en una etapa específica del desarrollo del ojo del feto, se requiere una gran cantidad de colágeno para la correcta formación del vítreo secundario. La haploinsuficiencia del colágeno tipo II hace que no se alcance este umbral y en el espacio retrolenticular sólo se forma un gel residual. Esta anomalía es congénita y parece clínicamente estática, lo cual deja entrever que la posterior acumulación de colágeno tipo II no puede compensar el déficit en esta etapa específica del constituyente principal del vítreo. El colágeno tipo XI es un componente cuantitativamente menor y las mutaciones en el gen COL11A1 no detienen la formación de grandes cantidades de gel vítreo. Sin embargo, debido al papel del colágeno tipo XI en el control del diámetro de las fibrillas, las mutaciones de COL11A1 provocan una fibrilogénesis anormal. Esto parece reflejarse en la variabilidad de la organización del paquete de las láminas que se puede ver al examinar el vítreo con un biomicroscopio.
Con el fin de definir las variaciones en las manifestaciones clínicas del síndrome de Stickler, Stickler et al. (2001) enviaron cuestionarios a 612 miembros de grupos de apoyo a personas con el síndrome de Stickler en el Reino Unido y los Estados Unidos. De los 316 cuestionarios válidos, el 95 % de las personas tenía problemas oculares (el 60 % padecía desprendimiento de retina, el 90 %, miopía y el 4 %, ceguera). Las anomalias faciales, incluida la cara plana, la mandíbula pequeña o fisura palatina, estaban presentes en el 84 % de los afectados. El 70 % tenían sordera y el 90 % tenía problemas articulares, especialmente dolor articular temprano debido a una enfermedad articular degenerativa. El tratamiento incluía crioterapia y terapia con láser para el desprendimiento de retina, reparación de la fisura palatina, uso de ayudas para la audición y la movilidad, y reemplazos articulares. Stickler et al. (2001) concluyeron que existe una variación muy amplia entre los diferentes síntomas y signos de las personas afectadas, incluso dentro de la misma familia. Existen retraso en el diagnóstico, falta de entendimiento entre los miembros de las familias, negación del riesgo de sufrir graves problemas oculares y enfermedad articular.
Utilizando los datos clínicos de 22 pacientes de seis familias con el síndrome de Stickler tipo I y con mutaciones conocidas en COL2A1, Rose et al. (2005) desarrollaron una nosología diagnóstica basada en los datos característicos de la historia familiar o molecular y hallazgos oculares, orofaciales, auditivos y musculoesqueléticos. En 90 pacientes de 38 familias que presentaban un posible síndrome de Stickler, Rose et al. (2005) descubrieron que sus criterios tenían un 98 % de sensibilidad al aplicarse a pacientes clínicamente afectados por el síndrome de Stickler y un 86 % de especificidad al aplicarse a pacientes no afectados basados en análisis clínicos y/o moleculares.
Aproximadamente dos tercios de los casos de síndrome de Stickler están asociados con mutaciones del gen COL2A1. Lisi et al. (2002) describieron una familia de tres generaciones con el síndrome de Stickler en la que el análisis de ligamiento sugirió que el gen que lo causaba era COL2A1. Basándose en estos datos, se realizaron dos diagnósticos prenatales que analizaron el polimorfismo VNTR en la región 3’ del gen COL2A1 en ADN extraído de los amniocitos y, de ese modo, se proporcionó a la familia el consejo genético y el apoyo de un pediatra en el momento del parto.
Liberfarb et al. (2003) llevaron a cabo correlaciones genotipo-fenotipo en 47 personas afectadas de diez familias con siete mutaciones definidas en el gen COL2A1 basándose en la revisión de historias clínicas y la evaluación clínica de 25 miembros adicionales de seis de las diez familias. Las edades estaban comprendidas entre los 2 y los 73 años, con una media de edad de 34,7 años. El fenotipo clásico del síndrome de Stickler se expresó clínicamente en las diez familias con mutaciones en el gen COL2A1 y todas mostraban evidencias de degeneración vítrea de tipo 1. La miopía estaba presente en 41 de los 47 miembros de las familias. Existía una variabilidad interfamiliar e intrafamiliar considerable de la expresión clínica. La prevalencia de ciertas características clínicas variaba en función de la edad. Liberfarb et al. (2003) determinaron que es difícil predecir la gravedad del fenotipo basándose en el genotipo de la mutación de COL2A1.
Richards et al. (2006) presentaron resultados provenientes de 50 familias que padecían el STL1 con fenotipo vítreo membranoso y en las que se llevó a cabo un cribado de COL2A1secuenciando los exones. Se detectaron mutaciones en 47 familias (el 94 %), formadas por 166 personas afectadas y 78 no afectadas. También encontraron tres mutaciones en el exón 2 procesado de forma alternativa del gen COL2A1, que causan la forma predominantemente ocular del síndrome de Stickler tipo 1 (609508). Sin embargo, la forma predominantemente ocular del síndrome de Stickler tipo 1 no se limitaba a mutaciones en el exón 2; utilizando una construcción de empalme publicada, Richards et al. (2006) demostraron que un sitio donante GC mutante en el intrón 51 puede ser procesado con normalidad, contribuyendo así al fenotipo ocular predominante en la familia en la que tiene lugar (120140.0049).
Ang et al. (2007) subrayaron la importancia de realizar un examen vítreo y una fenotipificación vitreorretiniana en el diagnóstico del síndrome de Stickler. Los autores presentaron a dos pacientes no relacionados en los que se encontraron sendos dos defectos genéticos dominantes. Una mujer tenía osteodistrofia hereditaria de Albright (OHA, 103580) heredada de su madre y el síndrome de Stickler tipo 1, causado por una mutación COL2A1 de novo. Un hombre no emparentado tenía el síndrome de Treacher Collins (STC, 154500) heredado de su padre y el síndrome de Stickler tipo II como consecuencia de una mutación de CO11A1 materna. Estos casos ilustran la dificultad para diagnosticar el síndrome de Stickler basándose solamente en el examen facial y sistémico, especialmente cuando las características de otras enfermedades están presentes. En ambos pacientes, se diagnosticó el síndrome de Stickler tras haber diagnosticado la OHA y el STC, respectivamente, pero la crioterapia profiláctica tuvo éxito en la mujer.
Majava et al. (2007) analizaron a 44 pacientes con un fenotipo que hacía pensar en el síndrome de Stickler o en el síndrome de Marshall, que dieron negativo para mutaciones en el gen COL2A1 e identificaron mutaciones en COL11A1 en 10 pacientes (véase, por ejemplo, 120280.0002 y 120280.0006). Cuatro de los diez pacientes con la mutación fueron diagnosticados con el síndrome de Marshall, pero los otros seis mostraron un fenotipo superpuesto Marshall/Stickler. Majava et al. (2007) concluyeron que las mutaciones heterocigotas de COL11A1pueden causar tanto el síndrome de Marshall como el de Stickler, así como fenotipos que son difíciles de clasificar con respecto a los dos síndromes. Se diagnosticó una anomalía vítrea de tipo I en un paciente con una mutación en COL11A1 (120280.006), lo que parece indicar que el fenotipo vítreo no siempre permite predecir el gen defectuoso en los síndromes de Stickler y Marshall.
Olavarrieta et al. (2008) refirieron la existencia de una familia española inusual en la que el probando tenía el síndrome branquio-oto-renal (BOR, 113650), asociado con una mutación heterocigota de novo en el gen EYA1 (601653.0015), y el síndrome de Stickler tipo I, asociado a una mutación heterocigota en el gen COL2A1. La madre y el hermano del paciente, ambos afectados por el síndrome de Stickler y la mutación en COL2A1, no tenían la mutación en EYA1. Los tres pacientes tenían miopía, anomalía vítrea y la cara plana, característica del síndrome de Stickler; los hermanos tenían una fisura palatina. El probando también tenía una fístula branquial, fositas preauriculares, agenesia renal y pérdida auditiva mixta, compatible con el síndrome BOR1. El hermano con el síndrome de Stickler tenía sordera de conducción debida a infección y cirugía. Olavarrieta et al. (2008) subrayaron que ambas enfermedades muestran una variabilidad fenotípica, así como características superpuestas, lo cual puede complicar un diagnóstico preciso. Es necesaria la valoración clínica para identificar síndromes genéticos que coexisten en el mismo paciente.
MIM ID #609508
Síndrome de Stickler Tipo I, ocular no sindrómico
Otras denominaciones
SÍNDROME DE STICKLER, TIPO I, PREDOMINANTEMENTE OCULAR
Otras entidades representadas por esta entrada
DESPRENDIMIENTO DE RETINA REGMATÓGENO, AUTOSÓMICO DOMINANTE, INCLUÍDO, DRRD, INCLUÍDO
Texto
Como se puede observar, en esta entrada se usa el símbolo de sostenido (#) porque una evidencia atípica de esta forma del síndrome de Stickler con signos predominantemente oculares puede ser causada por una mutación en el gen COL2A1 (120140).
Cuadro clínico
Síndrome de Stickler, tipo I, predominantemente ocular
Los individuos con síndrome de Stickler provocado por mutaciones en el gen COL2A1 (síndrome de Stickler de tipo I, o STL1; 108300) casi siempre presentan una anomalía vítrea congénita que consiste en un líquido residual en el espacio retrolenticular, limitado por una membrana con muchos pliegues. Mediante un estudio realizado a 50 familias con el síndrome de Stickler de tipo I y fenotipo vítreo membranoso, Richards et al. (2006) identifican tres familias con síndrome de Stickler de tipo I de forma predominantemente ocular que presentaban tres mutaciones diferentes en el exón 2 de procesamiento alternativo del gen COL2A1 segregado con los respectivos fenotipos. Los signos sistémicos típicos vistos del STL1 tales como la artrosis prematura, la fisura palatina, la deficiencia auditiva y las anomalías craneofaciales eran inexistentes o muy leves en estos pacientes.
Kokko et al. (1993) describen una familia con cataratas prematuras, degeneración reticular de la retina y desprendimiento de retina sin afectación de los tejidos no oculares. Los resultados eran compatibles con un diagnóstico del síndrome de Wagner (143200). Gupta et al. (2002) examinaron una amplia familia franco canadiense originalmente descrita por Alexander y Shea (1965) como representante de la enfermedad de Wagner. Alexander y Shea (1965) detectaron epicanto, puente nasal ancho y plano, mentón retraído y rodilla valga. Richards et al. (2006) sugieren que el desorden de estas familias se debe, muy probablemente, al síndrome de Stickler de tipo I de forma predominantemente ocular. Las familias estudiadas por Korkko et al. (1993) y por Gupta et al. (2002) presentaban mutaciones en el gen COL2A1.
A menudo, el síndrome de Wagner se confunde con el síndrome de Stickler. Al igual que el fenotipo predominantemente ocular o únicamente ocular causado por ciertas mutaciones en COL2A1 (Richards et al., 2006), el síndrome de Wagner no presenta signos sistémicos. Sin embargo, el fenotipo vitrorretiniano es diferente, ya que ninguna de las anomalías vítreas identificadas en el síndrome de Stickler está presente en el síndrome de Wagner y existe una incidencia inferior del desprendimiento de retina. Asimismo, los pacientes con síndrome de Wagner presentan una adaptación pobre a la oscuridad que provoca ceguera nocturna, la cual se puede demostrar mediante un electrodiagnóstico. Finalmente, se ha demostrado que el síndrome de Wagner se debe a mutaciones en el gen CSPG2 (118661), que codifica un versicano, esto es, un proteoglucano presente en el cuerpo vítreo del ojo.
Desprendimiento de retina regmatógeno
El desprendimiento de retina regmatógeno (DRR), o desprendimiento de retina provocado por una rotura o desgarro en la retina que permite que fluya el humor vítreo y penetre en el espacio potencial debajo de la retina, suele asociarse con una miopía patológica y, en muchos casos, provoca una deficiencia visual o una ceguera si no es tratada (Go et al., 2003). Los diagnósticos precoces de DRR y un reconocimiento de los pacientes de riesgo mejoran el pronóstico. En la mayoría de los casos, la miopía patológica no sindrómica (-5 dioptrías o menos) se presenta de forma esporádica, aunque también puede presentarse como un rasgo autosómico dominante o ligado al cromosoma X en familias DRR con una herencia autosómica dominante (DRRD) asociada a una miopía y a una degeneración vítrea suele describirse como un signo del síndrome de Stickler (véase 108300) o vitreorretinopatía erosiva (143200).
El DRR más frecuente se debe a un desgarro de retina a la vez que tiene lugar un desprendimiento vítreo posterior. Los individuos de una familia afectados por DRRD no presentan ninguno de los fenotipos típicos del síndrome de Stickler ni indicios de una displasia esquelética o sordera (Richards et al., 2005).
Genética molecular
Síndrome de Stickler, tipo I, predominantemente ocular
En tres familias con síndrome de Stickler de tipo I de forma predominantemente ocular, Richards et al. (2006) encontraron tres mutaciones diferentes en el procesamiento alternativo del exón 2 del gen COL2A1 disociado con el fenotipo. El síndrome de Stickler de tipo I de forma predominantemente ocular no se limitaba a mutaciones en el exón 2, ya que también se encontraron otros sitios afectados. Mediante una construcción de empalme publicada demostraron que un sitio de procesado donante GC mutante en el intrón 51 puede ser procesado con normalidad, contribuyendo así al fenotipo ocular predominante en la familia en la que tiene lugar (120140.0049).
En tres pacientes con síndrome de Stickler ocular no sindrómico que no tenían ninguna relación entre ellos, McAlinden et al. (2008) identificaron dos mutaciones heterocigóticas diferentes en el exón 2 del gen COL2A1 (120140.0051; 120140.0052). Los estudios in vitro que se sirven de una construcción minigénica indicaron que las mutaciones ocasionan un cambio en el patrón de procesado y un cociente bajo del IIA:IIB COL2A1 ARN mensajero. Los resultados sugerían que las mutaciones presentes en los elementos reguladores en cis en el exón 2 eran importantes para regular el mecanismo de procesado alternativo de este exón. McAlinden et al. (2008) plantean que esta mutación no origina una degradación del ARN mensajero mediada por mutaciones sin sentido y haploinsuficiencia, sino la alteración del cociente de procesado del ARN mensajero cuyos efectos se restringen al ojo. La ausencia de un fenotipo extraocular en los pacientes con síndrome de Stickler que presentan mutaciones en el exón 2 del COL2A1 puede deberse a una producción suficiente de la isoforma IIB a través de una alteración procesado mediada por una mutación finalizadora. Puesto que la isoforma IIA se expresa en un vítreo ocular adulto, el fenotipo ocular puede deberse a cantidades inadecuadas de la isoforma IIA en el ojo maduro.
Desprendimiento de retina regmatógeno
Go et al. (2003) investigan el cuadro clínico y molecular causado por el DRRD en dos amplias familias. Para ello, llevan a cabo un examen clínico y un análisis de ligamiento en ambas familias empleando marcadores que flanquean el gen COL2A1, que es mutante en el síndrome de Stickler de tipo 1, y los locus de la enfermedad de Wagner/vitreorretinopatía erosiva, de la miopía aguda localizados en el cromosomas 18p11.31 (MYP2; 160700) y 12q21-q23 (MYP3; 603221) y de una falta de adhesión de la retina congénita no sindrómica (221900). Quince individuos de la familia A y 12 de la familia B presentaban DRR o un desgarro de retina con signos sistémicos mínimos (familia A) o no (familia B) del síndrome de Stickler y rasgos no oculares de la enfermedad de Wagner o la vitreorretinopatía erosiva. El DRR cosegregó totalmente con una región cromosómica que alberga el gen COL2A1 con puntuaciones LOD máximas de 6,09 (familia A) y 4,97 (familia B). En la familia B, se detectó una mutación arg453-to-ter en el exón 30 del gen COL2A1 (R453X; 120140.0045). Por su parte, en la familia A, el análisis de secuencia del ADN reveló una no mutación en la región codificante o en los sitios procesado del gen COL2A1. Go et al. (2003) señalan que resulta sorprende que la familia B albergue una mutación R453X, ya que todos los casos de síndrome de Stickler predominantemente ocular publicados hasta el momento se han asociado con mutaciones por truncamiento de la proteína en el exón 2, un exón propenso a un procesamiento alternativo..
Richards et al. (2005) describen una familia con DRRD que presenta signos clínicos no sistémicos (esqueléticos, orofaciales o auditivos) normalmente asociados al síndrome de Stickler. El análisis de ligamiento descarta el gen COL11A1 (120280) como el locus de las enfermedad, pero no descarta el gen COL2A1. El cribado de mutaciones del COL2A1 identificó una mutación gly118-to-arg en el gen COL2A1 (G118R; 120140.0046). La transferencia de minigenes con mutaciones asociadas al DRRD en células cultivadas no detectó errores en el procesamiento del ARN mensajero en construcciones mutantes. Richards et al. (2005) concluyen que las mutaciones fuera del procesamiento alternativo del exón 2 de la región del COL2A1 también puede originar un fenotipo únicamente ocular. La ausencia de indicios de que un error en el procesamiento haya modificado el fenotipo de estas mutaciones sugiere que los signos sistémicos mínimos o ausentes demostrados por las mutaciones G118R y L467F (120140.0034) son el resultado de cambios biofísicos producidos en la molécula del colágeno.
MIM ID #604841
Síndrome de Stickler, tipo II; Stl2
Otras denominaciones y símbolos
SÍNDROME DE STICKLER CON FENOTIPO VÍTREO 2
Región cromosómica: 1p21
Resumen clínico
Texto
Como se puede observar, en esta entrada se usa el símbolo de sostenido (#) porque esta forma del síndrome de Stickler es causada por una mutación en el gen COL11A1 (120280). Si desea más información sobre la heterogeneidad fenotípica y genética del síndrome de Stickler, véase 108300.
Sirko-Osadsa et al. (1996) demostraron evidencia de que esta forma del síndrome de Stickler es causada por una mutación en el gen COL11A1. Identifican y emplean marcadores intragénicos y estrechamente ligados al COL11A1 para mostrar que este locus se encuentra ligado con el síndrome de Stickler en familias cuyo ligamiento con el COL11A2 (120290) y el COL11A2 había sido descartado.
Richards et al. (1996) estudiaron cuatro generaciones de una misma familia formada por nueve individuos sanos y siete afectados con síndrome de Stickler. Todos los individuos afectados presentaban características oculares, auriculares y orofaciales propias del síndrome de Stickler. Observaron que la arquitectura anormal vítrea es un rasgo característico de este síndrome y que este hallazgo constituye un requisito previo para el diagnóstico. Todos los individuos afectados presentaban una miopía congénita no progresiva de alto grado. Se descartó ligamiento con el COL11A1. Richards et al. (1996) demostraron la existencia de un ligamiento con la región del gen COL11A1. La repetición CA de los marcadores polimórficos D1S223 y D1S206, situados a dos cM (centimorgan) del gen COL11A1, dieron puntuaciones LOD máximas de 2,7 y 1,2, respectivamente (theta = 0). El análisis de mutaciones del COL11A1 se realizó en productos de RT-PCR utilizando ARN extraído de fibroblastos dérmicos cultivados. En total, se analizaron 14 productos de ADN complementario solapados, que cubrieron por completo el marco de lectura abierto. El análisis por SSCP de los productos de ADN complementario indicó una variación de secuencia en los individuos afectados. El análisis de secuencia reveló que los individuos afectados eran heterocigóticos para un simple cambio de pares de bases lo que condujo a una substitución de glicina 97 por valina (120280.0001) y una perturbación de la secuencia del colágeno Gly-X-Y. El análisis por SSCP de 100 cromosomas procedentes de 50 individuos controles que no estaban emparentados mostró el patrón de bandas visto en individuos sanos de la familia. Richards et al. (1996) concluyeron que mientras que las mutaciones en los genes que determinan el colágeno XI dan lugar a ciertas manifestaciones del síndrome de Stickler, solo las mutaciones en el COL11A1 conducen a un síndrome florido con rasgos vitreorretinianos.
Annunen et al. (1999) identificaron 15 mutaciones nuevas en el gen COL11A1 y otras ocho en el gen COL2A1 en pacientes con el síndrome de Marshall, el síndrome de Stickler u otro similar a este último. La mayor parte de las mutaciones en el gen COL11A1 alteró las secuencias de consenso de procesamiento, aunque todas afectaron a las secuencias de consenso de procesamiento de los exones 54-pb, tal y como afirman Griffith et al. (1998). Además, un paciente presentaba una deleción genómica que daba lugar a la pérdida del exón 54-pb. Nueve de cada diez de estas mutaciones afectaron al procesamiento de los exones 54-pb en la región que va desde los exones 38 al 54 del gen. Pese a que más de un tercio de los exones de esta región son de 90 o 108 pb de largo, en ellos no se hallaron mutaciones en los puntos de procesamiento. Seis de las mutaciones del gen COL2A1 causaron un codón terminador de la traducción prematuro, y dos de las mutaciones alteraron las secuencias de consenso procesamiento. Estos dos pacientes presentaban rasgos típicos del síndrome de Stickler, sin los signos de las más condrodisplasias graves, como la displasia espondiloepifisaria (183900) o la displasia de Kniest (156550). Por este motivo, es probable que las mutaciones en las secuencias procesamiento causen lugares de procesamiento crípticos, y entonces codónes terminadores de la traducción prematuros, tal y como fue publicado en la familia original con síndrome de Sticklerl, véase 120140.0024. Algunas diferencias fenotípicas entre los pacientes con síndrome de Stickler con mutaciones en el COL2A1 y aquellos con mutaciones en el COL11A1 se encuentran relacionadas con la sordera. Con solo una excepción, las mutaciones del COL11A1 estaban asociadas con una aparición temprana de hipoacusia, que precisaba de audifonos, mientras que los pacientes con mutaciones del COL2A1 presentaban una audición normal o bien una leve deficiencia de la misma. Asimismo, se hallaron diferencias en los síntomas oculares. Aunque prácticamente la mayoría de los pacientes con mutaciones del COL2A1 presentaba una degeneración vitreorretiniana y desprendimiento de retina, aquellos con mutaciones del COL11A1 raras veces mostraban hallazgos oculares. Annunen et al. (1999) llegaron a la conclusión de que los pacientes con una mutación de procesamiento en el exón 54-pb o con una mutación que provoca una deleción de 54-pb en el medio del C-terminal del gen COL11A1 mas frecuentemente mostraron signos del síndrome de Marshall, mientras que las mutaciones en el gen COL2A1 causan un codón terminador de la traducción prematuro que provoca el fenotipo característico del síndrome de Stickler. Esta correlación genotipo-fenotipo alberga la vieja sospecha de dos entidades separadas. No obstante, otras mutaciones en el gen COLL11A1 causan un solapamiento de los fenotipos de los síndromes de Marshall y Stickler, lo que posiblemente explica las publicaciones contradictorias sobre la nosología de estas dos entidades.
Martin et al. (1999) señalaron que los pacientes con síndrome de Stickler debido a mutaciones en el COL2A1, la forma más frecuente, presentan el característico fenotipo «membranoso» o, también llamado, fenotipo vítreo tipo 1. En cambio, los pacientes con mutaciones en el COL11A1 tienen un fenotipo “arrosariado” o vítreo tipo 2. Martin et al. (1999) trataron de hallar el ligamiento en cuatro genes candidatos: COL2A1, COL5A2 (120190), COL11A1 y COL11A2. Se halló el gen COL11A1 en dos familias y mediante la secuenciación genética se detectaron mutaciones que provocaban un acortamiento de las cadenas de colágeno, una de ellas por omisión de un exón y otra por la deleción de un multiexón. Una de las familias presentaba un débil ligamiento con el COL5A2 pero no se pudo identificar la mutación a través de la secuenciación del marco de lectura abierto. En las dos familias restantes, los cuatro locus fueron excluidos mediante un análisis de ligamiento. Estos datos confirmaron que las mutaciones en el COL11A1 provoca el síndrome de Stickler con fenotipo vítreo de tipo 2 y también revelaron una heterogeneidad del locus adicional.
Poulson et al. (2004) examinaron a 31 miembros afectados de seis genealogías con mutaciones confirmadas en el gen COL11A1, todos ellos presentaban el fenotipo vítreo “arrosariado” o de tipo 2. Veintisiete (87 %) de estos pacientes eran miopes, el 38% tenía retinopatía paravascular reticular y el 64 % tenía catarata o era afáquico o pseudoafáquico. De los 15 pacientes con catarata, cinco de ellos presentaban opacidades corticales cuneiformes muy típicas del síndrome de Stickler. Trece pacientes (42 %) habían sufrido desprendimiento de retina a una edad promedio de 34 años; y seis (19 %) un desprendimiento bilateral. El 37 % mostraba signos de hendidura de la línea media, y el 80% presentaba una hipoacusia neurosensorial ligera o moderada a altas frecuencias. Ninguno de ellos mostraba indicios de prolapso mitral.
Ang et al. (2007) hicieron hincapié en la importancia de los exámenes vítreos y los fenotipados vitrorretinianos en el diagnóstico del síndrome de Stickler. Los autores relataron el caso de dos pacientes no emparentados entre ellos en los cuales se halló dos genes dominantes anómalos. La mujer presentaba osteodistrofia hereditaria de Albright (OHA; 103580) causada por una mutación del GNAS1 materno (139320) y el síndrome de Stickler de tipo I fue el resultado de una mutación del COL11A1 de novo. Un varón no emparentados padecía el síndrome de Treacher Collins (STC; 154500) heredada del padre, así como el síndrome de Stickler de tipo II originado de una mutación del COL11A1 materno. Estos casos dieron fe de la dificultad a la hora de diagnosticar el síndrome de Stickler basándose únicamente en exámenes faciales y sistémicos sobre todo, cuando lo rasgos de otros desórdenes están presentes. En ambos pacientes, el síndrome de Stickler fue diagnosticado de forma posterior al diagnóstico de OHA y STC, respectivamente, pero la crioterapia profiláctica resultó un éxito en la mujer.
MIM ID #184840
Síndrome de Stickler, tipo III; Stl3
Otras denominaciones y símbolos
SÍNDROME DE STICKLER, TIPO MONOCULAR
Localización cromosómica del gen: 6p21.3
Resumen clínico
Texto
Como se puede observar, en esta entrada se usa el símbolo de sostenido (#) porque la evidencia de esta forma del síndrome de Stickler es causada por una mutación en el gen COL11A2(120290). Si desea más información sobre la heterogeneidad fenotípica y genética del síndrome de Stickler, véase 108300.
Al estudiar una amplia familia de origen holandés con fenotipo de síndrome de Stickler y no ligado al COL2A1, Brunner et al. (1994) hallan un ligamiento próximo con marcadores polimórficos a de la región 6p22-p21.3. La puntuación LOD más alta era de 4,36 sin recombinación con D6S276. Puesto que el gen codifica la cadena alfa-2 del colágeno de tipo XI (COL11A2) situado en la misma región, Brunner et al. (1994) sugieren que la mutación en este gen colágeno puede ser la explicación del síndrome de Stickler en esta y otras familias. Tal y como señalan Brunner et al. (1994), los 16 individuos afectados de la familia presentaban rasgos faciales típicos del síndrome de Stickler combinados, a su vez, con una deficiencia auditiva. Los pacientes más graves tenían una fisura palatina o una artropatía leve, mientras que los signos oculares del síndrome (miopía elevada, degeneración vitreorretiniano y desprendimiento de retina) no estaban presentes. De los 16 individuos afectados, cuatro de ellos nacieron con la secuencia de Pierre Robin, con micrognatia, glosoptosis y una fisura palatina. Más de la mitad de los afectados de los miembros de la familia presentaban dolores articulares, sobre todo en las rodillas. La enfermedad articular degenerativa, se documentó radiograficamente en 3 individuos mediante radiografías de la columna y las rodillas. La hipoacusia era, principalmente, a frecuencias elevadas, perceptiva y progresó lentamente hasta afectar a todas las frecuencias. Dos de los afectados presentaban un acortamiento del cuarto y quinto metacarpianos. Aunque ambos habían nacido con una fisura palatina, su estado no era grave. Asimismo, uno de ellos tenía acortamiento del quinto metacarpiano. Todos los individuos eran de estatura normal, salvo una mujer que se encontraba por debajo del percentil tres de altura. Se detectó una deformidad torácica leve en cuatro casos (pectus excavatum en dos de ellos y tórax en quilla en los otros dos). Vikkula et al. (1995) demostraron que esta familia presentaba una mutación sin sentido (nonsense) en el gen COL11A2.
Snead y Yates (1999) llevan a cabo una revisión de los aspectos clínicos y moleculares del síndrome de Stickler. Trataron los hallazgos diagnósticos, la base molecular de la enfermedad y las dificultades nosológicas a la hora de diferenciarlo con el síndrome de Wagner (143200), el síndrome de Marshall (154780) y el síndrome de Weissenbacher-Zweymuller (277610).
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